El Hospital de Santiago tiene un origen medieval, ya que aparece mencionado en las Relaciones Topográficas de Felipe II, como lugar cedido por Juan Pérez Canuto “donde viven personas pobres, se curan los enfermos y sirve de refugio para caminantes”. Sin embargo, como atestiguan las inscripciones de la fachada, fue reconstruido entre 1631 y 1636 por la Orden de Santiago, por lo que el edificio actual data en realidad del siglo XVII.
A nivel arquitectónico, la portada se conforma con un gran arco de medio punto con los sillares almohadillados. En la parte superior, sobre una cornisa, se abre un vano enrejado y adintelado también almohadillado. A ambos lados encontramos la heráldica de la ciudad. El interior se abre por un zaguán empedrado que da paso a un patio central.
Tras una rehabilitación integral en el edificio, actualmente alberga el Museo Etnográfico de Villanueva de los Infantes. La exposición permanente del Hospital de Santiago abarca una amplia colección donada por Ramón Rebuelta, que se ha completado con otras muchas piezas aportadas en su mayoría por vecinos de Villanueva de los Infantes. Incluye mobiliario, utensilios y vestimentas originales de la vida rural en La Mancha de los siglos XIX y XX. El recorrido se divide en tres salas dedicadas al ciclo de la vida, los oficios tradicionales y las labores del campo; a las que se suma también un cuarto espacio que alberga una completa colección de indumentaria cedida por Javier Ramírez.
